疫苗治療是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)近年建立和發(fā)展起來(lái)的免疫治療新概念。傳統(tǒng)意義上的變苗可在健康人體中激活特異性免疫應(yīng)答，產(chǎn)生特異性抗體和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)，從而獲得對(duì)該病原體的免疫預(yù)防能力，但對(duì)已發(fā)病的個(gè)體卻不能誘生有效的免疫應(yīng)答。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為治療性疫苗應(yīng)為發(fā)生疾病后為治療疾病所采用的疫苗，但對(duì)一些感染后免疫用的疫苗也可視為廣義的治療性疫苗。正因?yàn)楦腥竞竺庖呖深A(yù)防疾病的發(fā)生、發(fā)展與惡化，啟示了人們可用使疫苗治療疾病。

最早被應(yīng)用的治療性疫苗是巴斯德于1885年所用的狂大病疫苗。用該疫苗免疫被狂犬咬傷但尚未發(fā)病的患者，可以防止發(fā)生致死性的疾病。反復(fù)多次注射狂大疫苗，通過(guò)誘生機(jī)體的免變疫應(yīng)答可有效地阻止病毒進(jìn)人中樞神經(jīng)系統(tǒng)，達(dá)到治療效果。對(duì)母親為乙型肝炎病春攜帶者所產(chǎn)出的嬰兒注射乙肝疫苗，實(shí)際上也可作為廣義的治療性疫苗來(lái)認(rèn)識(shí)。另外，在細(xì)菌方面，已有用麻風(fēng)菌素治療麻風(fēng)菌感染、用布氏桿菌索治療布氏菌感染、用滅活的自身菌疫苗治療金黃色葡萄球菌皮膚反復(fù)感染等。此外，還研制了針對(duì)自身免疫病、腫瘤等的治療性疫萄。目前，治療性疫苗主要應(yīng)用于尚無(wú)有效治療藥物的疾病，如腫瘤、自身免疫病、慢性感染、移植排斥、超敏反應(yīng)等。

治療性疫苗旨在打破機(jī)體的免疫耐受，提高機(jī)體的免疫應(yīng)答。其機(jī)理可能是通過(guò)改善和增強(qiáng)對(duì)疫苗靶抗原的攝入、表達(dá)、處理、提呈和激活免度應(yīng)答，從根本上重新喚起機(jī)體對(duì)靶抗原的免度應(yīng)答能力。它能在已患病個(gè)體銹導(dǎo)特異性免疫應(yīng)答，清除病原體或異常細(xì)胞，使疾病得以治愈。因此，廣義治療性疫苗是指在已感染病原生物或某些疾病的機(jī)體中，通過(guò)誘生機(jī)體的特異性或非特異性免疫應(yīng)答，以達(dá)到治療或防止疾病惡化的天然，人工修飾合成或用基因重組技術(shù)表達(dá)的產(chǎn)品或生物制品。

一、治療性疫苗發(fā)展的基礎(chǔ)。

20世紀(jì)以來(lái)，病毒疫苗獲得了迅速發(fā)展，特別是近30年來(lái)，隨著分子生物學(xué)、分子免學(xué)、蛋白化學(xué)等的發(fā)展，疫苗學(xué)已進(jìn)入到使用現(xiàn)代生物技術(shù)進(jìn)行新型疫苗研究的階段。

早在近100年前，抗生素還未發(fā)明，人們對(duì)微生物感染性疾病缺乏有效的治療手段。但在當(dāng)時(shí)，巴斯德已采用治療性疫苗，他用狂犬疫苗預(yù)防已被狂犬咬傷但尚未發(fā)病的患者，可防止發(fā)生致死性狂犬病。1890年Koch提出用結(jié)核菌素和甘油懸液進(jìn)行背部皮下注射治療結(jié)核病，這種方法類似“以毒攻毒”法，但因治愈率低、全身反應(yīng)重和死亡率高而告失敗。1902年Wright用加熱滅活的金黃色葡萄球菌苗治療復(fù)發(fā)性癤病，發(fā)現(xiàn)菌苗能增強(qiáng)患者血清對(duì)葡萄球菌的凝集力，他認(rèn)為接種相應(yīng)菌苗可提高對(duì)傳染性病原體的天然免疫力并首先提出了疫苗療法學(xué)說(shuō)。Wright成為現(xiàn)代疫苗療法的奠基人。20世紀(jì)初期，疫苗療法得到了廣泛應(yīng)用，主要用于治療慢性或復(fù)發(fā)性細(xì)菌性疾病如葡萄球菌性皮膚病和慢性淋病。1940年后，療效卓著的抗生素成為治療傳染病的主要手段，使疫苗療法進(jìn)人低潮。在抗微生物化療時(shí)代，第二次世界大戰(zhàn)前對(duì)免疫療法所做的大量研究工作幾乎已被全部遺忘。然而最近幾年，由于證實(shí)疫苗療法能增強(qiáng)AIDS患者對(duì)HIV的天然免疫力，使其又成為研究的熱點(diǎn)。目前人們將興趣再一次轉(zhuǎn)向通過(guò)刺激機(jī)體免疫防御機(jī)理來(lái)治療疾病，其主要原因是由于具備了更好的基礎(chǔ)。

近年來(lái)由于微生物持續(xù)性感染日益多見(jiàn)及日趨嚴(yán)重，治療性疫苗重新被重視并已開(kāi)展了大量基隨性、應(yīng)用基性的研究。此外，相關(guān)學(xué)科科學(xué)技術(shù)的新發(fā)展也為開(kāi)發(fā)及研究治療性疫苗提供了新的基礎(chǔ)，其中最重要的是基因重組技術(shù)與抗感染免疫學(xué)理論的發(fā)展。一方面基因重細(xì)與表達(dá)技術(shù)的日趨成熟，為不少微生物基因表達(dá)產(chǎn)物的生物學(xué)特性及功能性研究提供了可用于發(fā)展治療性疫苗的組分，而且對(duì)各種抗原成分已可較自如地進(jìn)行拼接與組合。用微生物抗原基因與不同細(xì)胞因子基因組成并表達(dá)嵌合性疫苗蛋白已獲得成功。因此，設(shè)計(jì)并發(fā)展“人工”的新型治療疫苗已成為可能。另一方面，近年來(lái)對(duì)抗感染性免疫的研究已出現(xiàn)高潮。其中對(duì)HIV感染與免度的大量研究，對(duì)微生物抗原加工和提呈、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞、殺傷性T細(xì)胞、自然殺傷(NK)細(xì)胞、抗體的免疫增強(qiáng)作用以及棵DNA免疫等都有新進(jìn)展，進(jìn)一步奠定了發(fā)展治療性疫苗的基礎(chǔ)。

1、微生物的持續(xù)性感染日益受到重視。

微生物與人類間的相互關(guān)系無(wú)論在過(guò)去、現(xiàn)在與將來(lái)，都是重要的科學(xué)研究課題。在地球上出現(xiàn)人類前若干億年，微生物已棲身于地球。當(dāng)人類出現(xiàn)后，有些微生物與人類共存，甚至成為人類維持正常生命活動(dòng)的“伙伴”；而另一些病原微生物則入侵人體，引起疾病，甚至“致人于死地”。曾猖獗一時(shí)的由微生物引起的烈性或急性傳染病，如天花、鼠疫、霍亂、黃熱病、流感、白喉、脊隨灰質(zhì)炎等已基本得到控制或已被消滅。目前，一些新發(fā)現(xiàn)或重新“拾頭”而再現(xiàn)的傳染病，如艾滋病、結(jié)核病、病毒性肝炎和阮病毒引起的疾病等正成為21世紀(jì)人類重點(diǎn)研究及制定控制對(duì)策的對(duì)象。

在控制微生物所致的持續(xù)性感染中，為達(dá)到殺滅或抑制宿主體內(nèi)微生物的目的，除采用抗微生物藥物外，提高機(jī)體免疫應(yīng)答也已受到關(guān)注。雖然被動(dòng)輸入免疫細(xì)胞或抗體有短暫的抗微生物或其產(chǎn)物的作用，但對(duì)于持續(xù)性感染，更受重視的是用治療性疫苗通過(guò)主動(dòng)免疫誘生機(jī)體免疫應(yīng)答。細(xì)菌及病毒均可引起持續(xù)性感染，如結(jié)核病、麻風(fēng)病、反復(fù)發(fā)作的葡萄球菌感染、乙型肝炎病毒(HBV)、HIV和丙型肝炎病毒(HCV)感染等。由于微生物的急性感染較容易通過(guò)藥物控制，持續(xù)性感染已成為棘手的重要問(wèn)題。人們已逐漸認(rèn)識(shí)到，為控制持續(xù)性微生物感染，必須考慮如何提高機(jī)體的免疫力。全球已有大量關(guān)于細(xì)菌和原蟲(chóng)耐藥和耐多種藥物的報(bào)道，有些微生物幾乎能耐所有藥物。就結(jié)核病而言，短程化療推廣應(yīng)用僅20幾年，就出現(xiàn)了大量耐多種藥物的菌株，這嚴(yán)重威脅了許多國(guó)家的結(jié)核病控制。

2、免疫學(xué)理論的發(fā)展。

人們通過(guò)對(duì)免疫系統(tǒng)的深人了解，已能合理設(shè)計(jì)免疫治療劑以及預(yù)防性疫苗，對(duì)HIV免疫的研究，大大推動(dòng)了抗感染免疫的理論發(fā)展。對(duì)不同感染過(guò)程中體液與細(xì)胞免疫應(yīng)答的詳細(xì)分析、抗原提呈、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞途徑的進(jìn)一步了解，微生物對(duì)免疫細(xì)胞感染所造成的后果，以及裸DNA免疫的機(jī)制等均對(duì)發(fā)展治療性疫苗起了推動(dòng)作用。

3、基因重組技術(shù)的發(fā)展與應(yīng)用。

目前基因重組與表達(dá)技術(shù)已日趨成熟，不少微生物基因的表達(dá)產(chǎn)物已獲得，并可對(duì)其生物學(xué)特性進(jìn)行研究，提供了用于發(fā)展治療性疫苗的組分。各種抗原成分的組合、拼接或用微生物抗原基因與不同細(xì)胞因子基因組成表達(dá)嵌合性蛋白，或使表達(dá)蛋白與藥物交聯(lián)的治療性疫苗為開(kāi)發(fā)治療性疫苗提供了廣闊的前景。

二、治療性疫苗的作用機(jī)理

疫苗用來(lái)治療疾病魚(yú)然已有100多年的歷史，但在許多方面治療性疫苗與預(yù)防性疫苗不同，其作用機(jī)理尚存在爭(zhēng)議。治療性疫苗分為非特異性和特異性兩種。治療性疫苗是在機(jī)體已經(jīng)感染病毒之后再注射疫苗，此時(shí)機(jī)體已經(jīng)具有病毒的抗原，但由于機(jī)體免疫反應(yīng)的部分缺陷，不能發(fā)揮作用，治療性疫苗通過(guò)不同途徑把微生物抗原提呈給免疫系統(tǒng)、來(lái)彌補(bǔ)或激發(fā)機(jī)體的免位反應(yīng)(特別是細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的殺傷活性)，從而達(dá)到清除病毒的治療作用。還有一種說(shuō)法是機(jī)體接受治療性疫苗后，刺激T細(xì)胞、B細(xì)照增殖，激活巨噬細(xì)胞，促進(jìn)NK細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞、從而發(fā)揮免疫增強(qiáng)作用。如卡介苗是非特異性疫，可通過(guò)增強(qiáng)機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用而軸助消療腫瘤、使患者的免皮系統(tǒng)在對(duì)新的基因重組體產(chǎn)生反應(yīng)的同時(shí)，也同時(shí)排斥打擊自身類似的病原，從而達(dá)到治療效果。卡介苗作為膀胱癌等的輔助治療用藥。可增強(qiáng)機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷能力。但對(duì)大多數(shù)特異性疫苗的作用機(jī)理至今尚未完全闡明，一直存在爭(zhēng)議。

目前，在臨床上已用特異性疫苗治療的疾病有麻風(fēng)、結(jié)核、利什曼病、布氏仟菌病、慢性支氣管炎、皰疹病毒感染、AIDS、慢性乙型肝炎等，對(duì)其治療效果評(píng)價(jià)不一。盡管治療性疫苗有其應(yīng)用的局限性，但對(duì)某些慢性病毒性疾?。ㄈ鏏IDS、乙肝）的治療，以及作為傳染病綜合性治療中的一種提高免疫應(yīng)答能力的鋪助手段，它仍具有廣闊的發(fā)展前景。

疫苗療法的們導(dǎo)者則認(rèn)為，治療性疫苗不同于患者體內(nèi)的微生物杭原，它通常由大劑量高度純化的微生物抗原和提高免疫功能的其他成分組合而成，抗原量大、免疫原性強(qiáng)、對(duì)免疫系統(tǒng)有較強(qiáng)的刺激作用、并可通過(guò)不同途徑把微生物抗原提呈給免攻系統(tǒng)。能更有效地誘導(dǎo)免疫應(yīng)答且可消障免疫耐受。麻風(fēng)、結(jié)枝、利什曼病及某些病毒性疾病病原體多為胞內(nèi)寄生，由于慢性疾病惠者的細(xì)胞介導(dǎo)免疫(CMI)存在缺陷，不能產(chǎn)生特異性CMI應(yīng)答，造成持續(xù)性感染和病情反復(fù)發(fā)作，疫苗療達(dá)可通過(guò)改善患者的免疫狀態(tài)，刺激機(jī)體恢復(fù)特異性CMI應(yīng)答，達(dá)到限除病原、防止復(fù)發(fā)的目的，與化療方法結(jié)合應(yīng)用效果會(huì)更佳。

三、治療性疫苗與預(yù)防性疫苗的對(duì)比。

目前新型疫苗的研究主要集中在改進(jìn)傳統(tǒng)疫苗和研制傳統(tǒng)技術(shù)不能解決的新疫苗兩個(gè)方面，包括腫瘤疫苗、避孕疫苗及其他非感染性疾病疫苗的研究，其中發(fā)展治療性疫苗已成為新型疫苗研究的重要組成部分。預(yù)防性疫苗與治療性疫苗的主要區(qū)別有如下幾點(diǎn)。

①預(yù)防性疫苗的接種對(duì)象是健康群體，對(duì)易感人群均可應(yīng)用，主要起免疫預(yù)防作用，它對(duì)機(jī)體大多無(wú)病理?yè)p傷，使用安全可靠：而治療性疫苗的使用對(duì)象是感染者，或免疫應(yīng)答低下的患者。故疫苗療法屬免疫治療。

②治療性疫苗與預(yù)防性疫苗實(shí)用的目的不同，后者是為了防病，而前著是為了治療或防止病情惡化。

③治療性疫苗的另一個(gè)突出特點(diǎn)是應(yīng)用時(shí)必須考慮適應(yīng)證與禁忌證，也可根據(jù)需要進(jìn)行各種組合和調(diào)整。

由于疫苗旨在打破免疫耐受，提高對(duì)病原體的特異性免疫應(yīng)答，因而十分強(qiáng)調(diào)佐劑的選用、疫苗的聯(lián)用及新免疫制劑的開(kāi)發(fā)。如用重組單純拖疹病毒(HSV)糖蛋白亞單位疫苗加新型佐劑胞壁酰二肽衍生物治療HSV感染，用殺死的麻風(fēng)桿菌和BCG混合菌苗治療麻風(fēng)；用抗原抗體復(fù)合物或DNA狡苗治療乙型肝炎；用抗原化抗體重組方法制備HIV疫苗治療AIDS等。

總之，治療性疫苗作為一種新興的以治療為目的的疫苗，在設(shè)計(jì)思路、制備手段和應(yīng)用技術(shù)方面均體現(xiàn)多元化、多層面和與現(xiàn)代分子生物學(xué)及細(xì)胞學(xué)技術(shù)密切結(jié)合的特點(diǎn)，其復(fù)雜程度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出傳統(tǒng)的預(yù)防性疫苗。

四、獸醫(yī)臨床應(yīng)用的思考。

    當(dāng)前獸醫(yī)臨床面臨三大難題是：病原菌抗藥耐藥，動(dòng)物機(jī)體免疫抑制和病毒等多種病原體混合感染。獸醫(yī)臨床幾乎處于無(wú)藥可用的狀態(tài)。因此，當(dāng)前探討一種切實(shí)可行的無(wú)抗有效的獸醫(yī)臨床治療技術(shù)方法尤為必要。人類醫(yī)學(xué)所研究探討的疫苗治療技術(shù)方法是當(dāng)前獸醫(yī)非常值得應(yīng)用借鑒的一項(xiàng)新技術(shù)。

(本文僅作為內(nèi)部新技術(shù)學(xué)習(xí)和交流參考，不得作為獸醫(yī)臨床實(shí)際診療依據(jù))